“仿制藥一緻性評價“迫在眉睫

來源:先路醫藥  發布時間:2015-12-21  浏覽量:1886

繼11月18日CFDA發布了《關于開展仿制藥質量和療效一緻性評價的意見（征求意見稿）》意見的公告（2015年第231号）之後，各種關于一緻性評價的議論聲便撲面而來，與此同時，總局相繼還發布了227号文和230号文等系列相關政策，各種關于注冊申請不予批準/企業自行撤回/臨床數據造假行為的公告更像定時炸彈，各大企業面對如此形勢，也是絞盡腦汁，吵得沸沸揚揚。

其實，這是一場食藥總局謀劃已久的計劃，隻是誰也沒有想到它的決心會有如此之大。相關企業和機構以為總不會來的“狼”終于來了，而且來勢洶洶。

仿制藥一緻性評價的研究主體和對象

CFDA發文裡已經明确規定了藥品生産企業是仿制藥質量和療效一緻性評價的主體，同時注冊申請人（即藥品生産企業）在仿制藥一緻性評價中需監督承擔BE試驗的臨床試驗機構及相關責任人按試驗方案組織BE試驗。對已經批準上市的仿制藥，凡沒有按照與原研藥質量和療效一緻的原則審批的，均需按照上述原則開展一緻性評價。

據公開數據顯示，我國有近5000家藥企，其中仿制藥企業占90%以上。根據食藥總局的統計數字，中國已有的藥品批準文号總數高達18.9萬個，95%以上為仿制藥。因此，仿制藥一緻性評價将是一項浩大的工程。

仿制藥一緻性評價的緊迫性

CFDA發布的231号文裡指出：對2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄（2012年版）中化學藥品仿制藥口服固體制劑，應在2018年底之前完成一緻性評價，屆時沒有通過評價的，注銷藥品批準文号。對2007年以前批準上市的其他仿制藥品和2007年以後批準上市的仿制藥品，自首家品種通過一緻性評價後，其他生産企業的相同品種在3年内仍未通過評價的，注銷藥品批準文号。

當前階段（2015年-2018年）：完成2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄中化學藥品仿制藥的口服固體制劑。據中檢院統計，2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄中化學藥品仿制藥的口服固體制劑品種總計300多個，涉及17897個批準文号，涉及藥品生産企業1883家。

對于生産企業來說，在政策發布的那一刻開始，一場與時間的争奪賽就已經拉開，留個企業的時間不到3年了，在這種大洗牌的形勢下，強者會越強，弱者會越弱，誰能在這三年内搶奪先機站穩腳跟，誰就有可能在未來赢得一方天地。

仿制藥一緻性評價的懲戒措施

1）至2018年，國家基本藥物目錄中化學藥品仿制藥口服固體制劑品種未予通過評價的，不得上市。其他品種，自首家品種通過評價後，其他同品種在3年内未通過評價的，不得上市。

2）藥品批準文号有效期屆滿時仍未通過評價的，予以注銷。

3）同一品種達到3家以上通過一緻性評價的，在招标采購、醫保報銷等方面不再選用未通過評價的品種。

仿制藥一緻性評價的研究内容

CFDA發文裡指出：原則上企業應采用體内生物等效性試驗的方法進行評價，允許企業采取體外溶出度試驗的方法進行評價。采用體外溶出度試驗方法進行評價的品種，以後還應當采取體内生物等效性試驗的方法進行後續評價。開展體内生物等效性試驗時，企業應根據仿制藥生物等效性試驗的有關規定組織實施。對無參比制劑的，企業需按照有關要求進行臨床有效性試驗。

針對上述要點，大家可以參考CFDA公布的《仿制藥質量一緻性評價人體生物等效性研究技術指導原則》（BE）、《普通口服固體制劑參比制劑選擇和确定指導原則》（PE）、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（PE）、《化學仿制藥生物等效性試驗備案管理規定》（BE）。也可以參看美國橘皮書Orange Book。

需要補充的是，企業應該關注CFDA發布的關于撤回藥品注冊申請的相關公告，藥明康德新藥開發有限公司高級副總裁牟骅分析認為，企業撤回藥品的注冊申請，可能基于申報資料的形式/程序以及内容/質量兩大方面的原因。如系前者，則在進行相應調整後應能符合要求，重新申報後問題不大，但需為此付出時間成本和注冊成本。如系後者，則可能須進行額外的/進一步的研究，甚至重新開展研究，然後重新遞交申請。如果申請人撤回申請又不再重新遞交，那就意味着放棄該申報項目，相關的前期投資也就打水漂。

所以，企業在進行仿制藥一緻性評價的過程中，能做到産品的質量和生物等效性與參比制劑均一緻，隻需完成補充申請即可；若産品的質量或生物等效性與參比制劑不一緻，則需重新開展研究、重新遞交申請，若遇到這種情況，建議企業最好找專業的CRO公司（醫藥研發外包機構），他們擁有一套完整的研發思路，配有全套的研發設備，具備專業的科研人員，專業的人做專業的事，往往事半功倍。

仿制藥一緻性評價的基本程序

在CFDA發布的257号文裡有明确的介紹。歸結起來，其流程如下：①注冊申請人需将試驗方案提請承擔BE試驗的藥物臨床試驗機構倫理委員會倫理審查，并與藥物臨床試驗機構簽署BE試驗合同；②開展生物等效性試驗前30天，在BE試驗備案信息平台進行備案；③開展BE試驗；④BE試驗完成或因故終止一年内，在備案平台提交BE試驗的總結報告或情況說明。

這裡一定要注意幾點：1）未按規定備案而開展的BE試驗的，食藥總局直接不受理。2）1年内未提交受試者入組試驗信息的，注冊申請人須說明情況；2年内未提交受試者入組試驗信息的，所獲得備案号自行失效。

仿制藥一緻性評價的利于弊

食藥總局對于企業開展一緻性評價工作采取鼓勵政策：

1）由食品藥品監管總局向社會公布；

2）社會各部門的支持：社保部門在醫保支付方面予以适當支持；發展改革委、工業和信息化部對通過一緻性評價藥品企業的技術改造也會給予支持。

3）可在産品上貼标識：企業可在藥品說明書、标簽中标示體内評價和體外評價标識；

4）委托生産的綠色通行證：企業可以申報作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生産企業生産，并承擔上市後的相關法律責任。

5）藥品的優選采購權：醫療機構優先采購并在臨床中優先選用。同一品種達到3家以上通過一緻性評價的，在集中采購等方面不再選用未通過評價的品種。

“中國原有的近5000藥企，有可能壓縮到2000多個，強者會越強，弱者會越弱。中國藥企整體研發實力将有大幅度提升。”北京鼎臣醫藥管理咨詢中心負責人史立臣預測，中國未來三到五年，生産和研發成本、運營成本都會上升，藥企的利潤會持續下降，實際上中國醫藥行業的發展最核心的就是政策，一切變化和發展都是基于政策。所以明年藥企不會太好過，一批生産能力、競争能力弱的企業會被淘汰。中國未來三到五年的藥企利潤率會持續下降，生産和研發成本、運營成本都在上升。

未來，高質量的國産仿制藥也勢必會對外企在中國的市場造成沖擊。藥明康德新藥開發有限公司的高級副總裁牟骅認為，将來，随着國産仿制藥質量的提高，進口原研藥和進口仿制藥不會像現在這樣在國内市場獨霸天下。同時，還可以促進和帶動中國的國産仿制藥走出國門。“中國是仿制藥生産和消費大國，将來有一天也會成為世界仿制藥出口大國，現在僅僅是拉開了一個序幕。”

“我們要從仿制藥大國轉變為創新藥強國，這個過程必須經曆，而且來得越早越好。”國家行政學院副教授胡穎廉認為，提高仿制藥質量水平，是優化我國醫藥産業結構，提升創新能力和保障藥品整體安全的根本舉措，其思路總體上包括優化存量和嚴格增量兩方面。盡管短期内會給一些藥企帶來難度甚至“陣痛”，但從整體看利遠遠大于弊。