仿制藥一緻性評價：BE材料需抓關鍵點

來源:中國醫藥報/陸旅星  發布時間:2016-02-02  浏覽量:2151

       在1月23-24日在北京召開的“仿制藥一緻性評價的機遇與挑戰研讨會”上，與會專家們就我國仿制藥評價的實際情況和面臨的問題進行了深入讨論，對于已在我國上市的一些仿制藥，如何抓住關鍵點提交生物等效性（BE）申報材料是關注熱點之一。

       一、他國經驗借鑒

       據介紹，仿制藥一緻性評價在歐美、日本等國已經實施多年。美國是對上市後仿制藥質量、療效再評價開展最早的國家，上個世紀60年代美國食品藥品管理局（FDA）授權美國國家科學院和國立研究所對3443個藥品開展藥效學評價，結果有30%的上市仿制藥被證明沒有治療作用。美國于1984年頒布“仿制藥價格競争和專利藥延長法案”，它是目前歐美、日本等國家評價仿制藥使用的标準。

       日本緊随美國的步伐，于1991年開始對上市後的新藥和仿制藥進行藥效學評價，目前這項工作始終在進行中。日本開展藥品質量再評價的前提是這些産品都開展了生物等效性研究。直到今天，日本申報的每一個仿制藥都要遞交生物等效性研究資料，沒有豁免機制。

       據日本藥品醫療器械總評機構（PMDA）國際關系業務主任佐藤淳子介紹，日本從1998年起，對醫用藥品的内服固體制劑，為确保其質量，要求确認其溶出性是否符合要求，同時對溶出性符合要求的藥品，作為審批項目設定溶出試驗規格。從2011年3月31日起，對已經完成質量再評價、溶出項目符合要求的品種以及正在進行再評價的品種，收載在“醫療用醫藥品品質情報集”進行公布。1998年厚生勞動省正式制定了保證仿制藥質量的對策，決定通過溶出試驗進行質量再評價。如果仿制藥與原研藥具有完全相同的溶出效果，就被認為質量同等性可以得到保證；通過在批準文件中規定溶出試驗，從而保證内服固體制劑的質量。

       佐藤同時說明，目前日本隻對内服固體制劑提出再評價要求，其他如造影劑、消化酶制劑、氧化劑、生藥浸膏等，通過溶出試驗方法以外的其他方法進行質量管理的藥品，不屬于質量再評價的對象。

       二、一緻性評價的藥學目的

       對于仿制藥一緻性評價的目的，北京市藥品檢驗所所長助理、國家食品藥品監管總局新藥審評專家庫專家周立春介紹，經過初步的評價後，需要通過變更工藝及處方來完成與原研藥品的一緻時，在工藝與處方完成後，應考察工藝及處方變更對仿制藥質量的影響、是否出現新的風險點、應進行哪些風險掌控。而仿制藥一緻性評價質量研究的關鍵點在于其結構與理化性質、雜質譜分析、溶出試驗的意義、分析方法驗證、質量标準及修訂說明、穩定性試驗的總結、預判與承諾、參比藥品這幾個方面。

       對于要做溶出實驗的産品，需注意以下幾個關鍵點：

       确定産品的BCS分類，考慮生物等效性豁免的可能性；

       可以生物等效性豁免的應進行溶出的比較，通過溶出确定一緻性；

       不可以生物等效性豁免的，應建立有效的溶出度方法，保證工藝的一緻，上述兩種情況都應注意方法的區分性。

       在參比藥品的選擇上，一定要說明選擇的依據和來源，并提供說明書和批号，并且提供所使用參比藥品的自檢報告。

       周立春總結道：“仿制藥的一緻性評價關鍵是比較，有比較才有甄别。工藝及處方改進的用心之處，應與标準相關聯，才能保證質量可控。企業要實事求是地填寫相關信息，基礎是真實的數據和數據背後的邏輯關系及推理，要以質量源于設計的理念和一個有擔當企業的責任心去完成資料的申報。”

       三、BE申報資料的準備

       對于藥品生産企業來說，面對仿制藥一緻性評價，如何提交高質量的BE申報資料至關重要。中國醫藥質量管理協會副會長孫新生介紹，仿制藥BE研究的一般原則是：如果該産品藥代動力學呈現線性關系，最高規格産品開展體外溶出度+BE研究（空腹和餐後）；如果滿足處方組成比例一緻和體外溶出度曲線一緻，則其他規格産品可以豁免BE。

       對于要提交BE的産品，準備分析方法報告也要遵循一定的原則：

       分析方法草案（标明分析方法草案存放地點）；

       指出被檢測分析物；

       參考标準的來源和有效性評價；

       标注使用的分析技術；

       指出檢定方法；

       指出内标物（internal standard）；

       标明與研究草案出現的偏差；

       血樣分析時間：血樣儲存的最長時間(從第一個采血點的時間到最後一個血樣分析的時間）、陳述是否受試者的全部血樣在同一個分析的時間段完成；

       标準曲線：陳述标準曲線使用的幾個濃度、陳述整個檢測過程中開展了多少标準曲線、總結描述性數據如斜率、截距、相關系數、描述使用的回歸模型、陳述定量限(LOQ)；

       質量控制樣品（Quality Control Samples）：指出QC樣品的濃度，分析前制備的日期及儲存的條件、指出每次分析時每個濃度QC的數量；

       準确性和精密總結在樣品分析時使用的QC樣品日内、日間的準确性和精密度；

       複測樣品：列表複測的樣品（樣品識别号、首次數值、複測原因、複測數值、接受的數值、接受的原因）、報告複測樣品數，占總樣品分析的百分比。

       孫新生介紹，BE研究現場檢查的臨床基地和分析實驗室檢查也是BE申報的重要環節。臨床基地檢查的目的是通過現場檢查确定申報的BE資料與臨床原始數據是否符合，檢查臨床基地是否遵循赫爾辛基宣言保護參與臨床研究受試者的權益與健康。企業應具備PI資質、經驗、誠信記錄；臨床機構輔助人員資質（培訓證書、誠信文檔、職業行為規範承諾書），臨床機構規範的操作流程，标準作業程序（SOPs）規範化、實用性、有效性；臨床機構文件管理、儲存、原始病例記錄追溯性，臨床機構管理（進出人員監控、受試人員監控、統一時間鐘點等）；試驗藥品儲存、保管；倫理委員會。

       而分析實驗室檢查的目的是檢查分析實驗室是否在可控條件下開展血樣分析工作，同時核實申報的BE數據是否與分析實驗室原始數據相吻合。企業應當具有規範的實驗室管理（GLP），分析實驗室資質認定、經驗、誠信記錄，分析人員資質（教育背景、培訓證書、誠信文檔、職業行為規範承諾書），分析實驗室儀器、設備的确認及維護，分析實驗室規範的操作流程，SOPs規範化、實用性、有效性，數據處理（LIMS）或其他驗證過的軟件，樣品複測的SOP文件，數據的保存及管理。

       以FDA的申報資料為例，BE申報資料常見的缺陷主要出現在溶出方法、溶出設定、分析方法、BE總結表、非FDA推薦方法、長期貯存穩定性、SOP等方面。其中分析方法學、樣品複測SOP存在問題最多。究其原因，孫新生指出，主要是申辦方對仿制藥開發流程及風險因素經驗不足，對BE研究的法規、科學要求缺乏足夠的認識；申辦方受約于臨床研究者和CRO機構；目前的BE申報模闆與國際申報标準化有差距；分析實驗室沒有按照GLP、GCP、GMP的任何一種規範開展工作；血樣複測沒有嚴格的SOP；血樣複測沒有；分析實驗室簽發的數據缺乏溯源。

       那麼該如何避免這些資料上的缺陷呢？

       孫新生強調，要确保BE申報資料的高質量，就必須做到資料的規範化、完整性和追溯性三個方面。BE資料申報方要明确責任，如研發團隊需要有懂得臨床研究的人員；負責藥品注冊的人員必須熟悉BE研究方面的知識；臨床研究及注冊人員應該是企業項目管理的主要人員；臨床研究人員負責選擇好的臨床BE基地及分析實驗室；臨床人員負責對臨床研究和分析實驗室進行定期訪問；臨床研究人員負責BE研究的質量保證。

 本文來自中國醫藥報記者陸旅星